ALS関連RNA結合タンパク質のグアニン四重鎖依存的位相変化

石黒 亮

法政大学・マイクロ・ナノテクノロジー研究センター　研究員

研究室HP

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は病因解明や治療法開発が強く望まれる進行性の神経変性疾患である。症例の多くは孤発性が占める一方、家族性の遺伝子変異も存在し、既に50種類以上の関連遺伝子が報告されている。孤発性患者からも同じ遺伝子の変異が分離されることから、遺伝性と環境要因両方の関与が疑われる。中でもTDP-43（TAR DNA binding protein 43）やFUS（fused in sarcoma）など、低複雑性の天然変性領域を有するRNA結合タンパク質をコードする遺伝子が多く、液液相分離（LLPS）で形成されるRNA顆粒を介してmRNA輸送と局所翻訳に寄与している（Fujii et al. 2005; Ishiguro et al. 2016）。mRNA認識は極めて選択的で、非標準型な核酸構造であるグアニン四重鎖が共通の結合シグナルとなっている。近年、我々の研究グループはそれらRNA結合タンパク質が相転移の際、可逆的にフォールディングが変化する現象を発見。異なる位相空間の存在と分子動体に注目するに至った。本研究は位相変化の基軸となる

１）低複雑領域
２）グアニン四重鎖
３）レドックス制御

の３要素を解析し、グアニン四重鎖と結合タンパク質本来の分子制御及び、構造・制御破綻に起因するALS発症機序解明を目的としている。ALS変異は、軸索輸送に影響を持つ複数の遺伝子（KIF5A, DCTN1, TUBA4A, VCP, ALS2, VAPB, SIGMAR1, MATR3, PFN1, SFPQ, ANXA11, TBK1, NEFH）にも認められる為、RNA顆粒の輸送機構解明はALS発症原理の総合的な理解にも貢献するものと期待できる。

  1. *Ishiguro A, Ishihama A. ALS-linked TDP-43 mutations interfere with the recruitment of RNA recognition motifs to G-quadruplex RNA.Sci Rep. in press.
  2. *Ishiguro A, Ishihama A. Essential Roles and Risks of G-Quadruplex Regulation: Recognition Targets of ALS-Linked TDP-43 and FUS.Front Mol Biosci. 2022;9:957502. Published 2022 Jul 11. doi:10.3389/fmolb.2022.957502
  3. *Ishiguro A, Lu J, Ozawa D, Nagai Y, Ishihama A. ALS-linked FUS mutations dysregulate G-quadruplex-dependent liquid-liquid phase separation and liquid-to-solid transition.J Biol Chem. 2021;297(5):101284. doi:10.1016/j.jbc.2021.101284
  4. *Ishiguro A, Katayama A, Ishihama A. Different recognition modes of G-quadruplex RNA between two ALS/FTLD-linked proteins TDP-43 and FUS.FEBS Lett. 2021;595(3):310-323. doi:10.1002/1873-3468.14013
  5. *Ishiguro A, Kimura N, Noma T, Shimo-Kon R, Ishihama A, Kon T. Molecular dissection of ALS-linked TDP-43 – involvement of the Gly-rich domain in interaction with G-quadruplex mRNA.FEBS Lett. 2020;594(14):2254-2265. doi:10.1002/1873-3468.13800
  6. Tohmonda T, Kamiya A, Ishiguro A, Iwaki T, Fujimi TJ, Hatayama M, *Aruga J. Identification and Characterization of Novel Conserved Domains in Metazoan Zic Proteins.Mol Biol Evol. 2018;35(9):2205-2229. doi:10.1093/molbev/msy122
  7. *Ishiguro A, Hatayama M, Otsuka MI, Aruga J. Link between the causative genes of holoprosencephaly: Zic2 directly regulates Tgif1 expression.Sci Rep. 2018;8(1):2140. Published 2018 Feb 1. doi:10.1038/s41598-018-20242-2
  8. *Ishiguro A, Kimura N, Watanabe Y, Watanabe S, Ishihama A. TDP-43 binds and transports G-quadruplex-containing mRNAs into neurites for local translation.Genes Cells. 2016;21(5):466-481. doi:10.1111/gtc.12352
  9. Ishiguro A, Akiyama T, Adachi H, Inoue J, *Nakamura Y. Therapeutic potential of anti-interleukin-17A aptamer: suppression of interleukin-17A signaling and attenuation of autoimmunity in two mouse models.Arthritis Rheum. 2011;63(2):455-466. doi:10.1002/art.30108
  10. +Hatayama M, +Ishiguro A, Iwayama Y, Takashima N, Sakoori K, Toyota T, Nozaki Y, Odaka YS, Yamada K, Yoshikawa T, *Aruga J. Zic2 hypomorphic mutant mice as a schizophrenia model and ZIC2 mutations identified in schizophrenia patients. Sci Rep. 2011;1:16. doi:10.1038/srep00016

*: Corresponding author, +: Equal contribution.

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