分泌系タンパク質の配送における非典型的な翻訳終結反応の分子機構と生理機能の解明

松尾 芳隆

東京大学・医科学研究所　准教授

研究室HP

翻訳の伸長反応は、ペプチド鎖のフォールディングや細胞内小器官への配送などと共役しており、その異常は不良タンパク質の産生に直結します。細胞はこれを回避するために、異常な翻訳伸長を感知し、強制的に翻訳を終結させる品質管理機構(RQC: Ribosome-associated Quality Control)を備えています。細胞内では同一のmRNAを複数のリボソームが翻訳しているため、異常な翻訳停滞が生じると停滞したリボソームと後続のリボソームが衝突し“リボソームの交通渋滞”が形成されます。RQCのセンサータンパク質であるHel2はこれを異常な翻訳と認識し、非典型的な翻訳終結反応によって停滞したリボソームを除去します。これにより、リボソームの交通渋滞が解消され、翻訳が再開されます。

最近、わたしたちは、SRP (Signal Recognition Particle)を介した分泌系タンパク質の共翻訳的な配送異常がRQCに識別されることを見いだしました(Matsuo and Inada., Cell Rep. 2021)。テイルアンカー型を除く分泌系タンパク質の大部分は、SRPを介して共翻訳的に小胞体膜へと配送されます。その際、配送の補助機構として、分泌系タンパク質をコードするmRNAには翻訳の一時停止を誘導するレアコドンクラスター(REST)がコードされており、このRESTによってリボソームの交通渋滞が生じていることも報告されています。しかし、RQCによって識別される配送異常は、SRPによる認識に欠損があるものに限られており、小胞体膜への配送中にリボソームの交通渋滞が生じても、SRPの結合によってRQCの誘導がキャンセルされる可能性が示唆されています。そこで、本研究では、その分子機構の解明を目指します。

また、SRPの識別に欠損があり、かつRQCによる除去が失敗した分泌系タンパク質は、ミトコンドリアへと誤配送されることがわかっています。本研究では、このミトコンドリアへと誤配送された分泌系タンパク質の運命についても調べます。

  1. Matsuo Y* and Inada T*. The ribosome collision sensor Hel2 functions as preventive quality control in the secretory pathway. Cell Rep. 34:108877. (2021)
  2. #Takehara Y, #Yashiroda H, Matsuo Y, Zhao X, Kamigaki A, Matsuzaki T, Kosako H, Inada T, *Murata S. The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7A is crucial for efficient translation. iScience. 24(3), 102145 (2021)
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  4. #Buschauer R, #Matsuo Y (#Co-first Author), Sugiyama T, Chen YH, Alhusaini N, Sweet T, Ikeuchi K, Cheng J, Matsuki Y, Nobuta R, Gilmozzi A, Berninghausen O, Tesina P, Becker T, *Coller J, *Inada T, *Beckmann R. The Ccr4-Not complex monitors the translating ribosome for codon optimality. Science. 368(6488), eaay6912 (2020)
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  10. Matsuo Y, Granneman S, Thoms M, Manikas RG, Tollervey D, *Hurt E. Coupled GTPase and remodelling ATPase activities form a checkpoint for ribosome export. Nature. 505(7481), 112-116 (2014)

#Co-first author, *Corresponding author

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