光遺伝学を用いた低複雑性ドメイン蛋白質の生体内凝集機構の解明

浅川 和秀

国立遺伝学研究所・遺伝形質研究系　特命准教授

研究室HP

本研究は、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）において、病的な凝集体を形成するTDP-43タンパク質に着目する。TDP-43は、従来は細胞核に局在するが、ALSにおいては細胞質に凝集体として蓄積する。このTDP-43凝集のメカニズムは、ほとんど理解されていない。本研究は、TDP-43が、ホモオリゴマー化ドメイン、RNA/DNA結合ドメイン、低複雑性ドメインなどの複数の機能ドメインを含んだモジュラー構造を有するタンパク質であることに着目し、光照射によってTDP-43の相転移をコントロールする技術を駆使して、各機能ドメインがTDP-43の凝集において果たす役割を包括的に解明する。熱帯魚ゼブラフィッシュをモデルに用いて、ALSの標的となる細胞種「運動ニューロン」のコンテクストにおいてドメイン解析を実施することで、TDP-43の多量体化、相転移、細胞質への移行などの素過程をドメイン機能と対応づけ、TDP-43凝集への介入点を見出すことを試みる。これにより、ALSや、その他の低複雑性ドメインの相転移が関与する疾患の治療戦略の構築に貢献することを目指す。

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