非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化

平山 尚志郎

東京大学・大学院薬学系研究科（薬学部）　助教

研究室HP

我々はユビキチン化タンパク質が選択的に核からサイトゾルへ運び出される現象を発見し、責任因子としてUBIN, POSTさらにC6orf106等を同定してきた(Hirayama et al. PNAS. 2018など)。近位依存性ビオチン化酵素を用いたタンパク質相互作用解析によりC6orf106結合タンパク質を同定し生化学的に解析したところ、C6orf106はRNA helicase複合体を介して、mRNAと翻訳中のリボソームと複合体を形成していることを捉えた。さらなる解析から、C6orf106による核外搬出されるユビキチン化タンパク質の大半は、ユビキチン化された新生鎖であることを明らかにしてきた。

近年の研究により、本来の開始コドン以外から始まる、イントロン、UTRから翻訳されるなど、非典型的な翻訳が存在しそれらは不安定であると考えられている。そこで本研究では、不安定だとされる非典型的な翻訳産物を含めて、翻訳後速やかに分解されるタンパク質や核外搬出のターゲットとなるタンパク質がどのようなものか、Ub化ペプチドに注目しながら同定することを試みる。分解されなかったUb化タンパク質が核にたまることで起きる細胞機能の異常を明らかにする。そのことで、翻訳後の速やかなタンパク質分解と、Ub化タンパク質核外搬出機構を可視化し、これら現象の生理的意義を明らかにすることを研究目的とする。

 

  1. Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S. Enhanced O-GlcNAcylation Mediates Cytoprotection under Proteasome Impairment by Promoting Proteasome Turnover in Cancer Cells. iScience. 24;23(7):101299. (2020)
  2. Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S. FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment. Genes Cells. Aug;24(8):559-568. (2019)
  3. Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S. Defective induction of the proteasome associated with T-cell receptor signaling underlies T-cell senescence. Genes Cells. Dec;24(12):801-813. (2019)
  4. Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K. Nuclear export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system. Proc Natl Acad Sci USA 1;115(18):E4199-E4208. (2018)
  5. Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S. Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic Lateral Sclerosis-Linked TDP-43 in Drosophila. Mol Cell Biol. Jan 16;38(3):e00195-17. (2018)
  6. Tomita T, Hirayama S, Sakurai Y, Ohte Y, Yoshihara H, Saeki Y, Hamazaki J, Murata S. Specific Modification of Aged Proteasomes Revealed by Tag-Exchangeable Knock-In Mice. Mol Cell Biol. Dec 11;39(1):e00426-18. (2018)
  7. Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S. PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in the cytoplasm. Genes Cells. Oct;23(10):839-848. (2018)
  8. Koizumi S, Irie T, Hirayama S, Sakurai Y, Yashiroda H, Naguro I, Ichijo H, Hamazaki J, Murata S. The aspartyl protease DDI2 activates Nrf1 to compensate for proteasome dysfunction. Elife. Aug 16;5:e18357. (2016)
  9. Hamazaki J, Hirayama S, Murata S. Redundant Roles of Rpn10 and Rpn13 in Recognition of Ubiquitinated Proteins and Cellular Homeostasis. PLoS Genet. Jul 29;11(7):e1005401. (2015)
  10. Tomita T, Hamazaki J, Hirayama S, McBurney MW, Yashiroda H, Murata S. Sirt1-deficiency causes defective protein quality control. Sci Rep. Jul 29;5:12613. (2015)
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