DNA損傷依存的な非典型的翻訳産物の同定とその生理的意義の解明

内原 脩貴

慶應義塾大学　薬学部・助教

研究室HP

昨今のタンパク質研究のブレークスルーにより非典型的な翻訳が恒常的に生じていることが明らかとなり、様々な生命現象に影響を及ぼすことが分かってきた。細胞内に存在する非典型的翻訳産物の同定を目的に、全細胞抽出液を用いたプロテオゲノミクスがこれまで広く用いられているが、検出感度については未だ改善の余地がある。その解決方法の一つとして、HLAクラスI (HLA-I) の利用が期待される。近年、HLA-I結合ペプチド溶出液を用いることで、全細胞抽出液と比較して多くの非典型的翻訳産物由来のペプチドが得られることが報告された。HLA-Iは免疫応答を制御する分子であるが、細胞内に存在する多種多様なタンパク質が分解されて生じるペプチドを細胞表面上に提示する。つまり、HLA-I結合ペプチドの解析は、細胞内に存在する非典型的翻訳産物を効率的に検出するための強力なツールとなりうる。そこで本研究では、HLA-I結合ペプチド溶出液を用いた非典型的翻訳産物同定系を構築することで、DNA損傷依存的な未開拓プロテオームの解明に迫る。さらに、非典型的翻訳産物がDNA損傷の関連する生命現象に及ぼす影響について研究を展開し、DNA損傷研究における新たなパラダイムの確立を目指す。

 

  1. Yuki Uchihara, Tiara Bunga Mayang Permata, Hiro Sato, Reika Kawabata-Iwakawa, Sayako Katada, Wenchao Gu, Sangeeta Kakoti, Motohiro Yamauchi, Reona Kato, Soehartati Gondhowiardjo, Naoki Hosen, Takaaki Yasuhara, Atsushi Shibata. DNA damage promotes HLA class I presentation by stimulating a pioneer round of translation-associated antigen production. Mol Cell. 2022 Jul 21;82(14):2557-2570.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2022.04.030.
  2. #Takaaki Yasuhara, #Reona Kato, Motohiro Yamauchi, Yuki Uchihara, Lee Zou, Kiyoshi Miyagawa, Atsushi Shibata. (#equally contributed) RAP80 suppresses the vulnerability of R-loops during DNA double-strand break repair. Cell Rep. 2022 Feb 1;38(5):110335. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110335.
  3. Yuki Uchihara, Tiara Bunga Mayang Permata, Hiro Sato, Atsushi Shibata. Modulation of immune responses by DNA damage signaling. (review) DNA Repair. 2021 Aug;104:103135. doi: 10.1016/j.dnarep.2021.103135.
  4. Yuki Uchihara, Kenji Tago, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. EBP2, a novel NPM-ALK-interacting protein in the nucleolus, contributes to the proliferation of ALCL cells by regulating tumor suppressor p53. Mol Oncol. 2021 Jan;15(1):167-194. doi: 10.1002/1878-0261.12822.
  5. Yuki Uchihara, Tomoyuki Ohe, Tadahiko Mashino, Takayuki Kidokoro, Kenji Tago, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties. Pharmacol Rep. 2019 Dec;71(6):1067-1078. doi: 10.1016/j.pharep.2019.05.021.
  6. Yuki Uchihara, Reiko Komori, Kenji Tago, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. Methotrexate significantly induces apoptosis by inhibiting STAT3 activation in NPM-ALK-positive ALCL cells. Biochem Pharmacol. 2019 Dec;170:113666. doi: 10.1016/j.bcp.2019.113666.
  7. Yuki Uchihara, Kenji Tago, Hidetoshi Taguchi, Yuji Narukawa, Fumiyuki Kiuchi, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. Taxodione induces apoptosis in BCR-ABL-positive cells through ROS generation. Biochem Pharmacol. 2018 Aug;154:357-372. doi: 10.1016/j.bcp.2018.05.018.
  8. Yuki Uchihara, Takayuki Kidokoro, Kenji Tago, Tadahiko Mashino, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. A major component of vitamin E, α-tocopherol inhibits the anti-tumor activity of crizotinib against cells transformed by EML4-ALK. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 15;825:1-9. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.02.012.
  9. Yuki Uchihara, Fumihito Ueda, Kenji Tago, Yosuke Nakazawa, Tomoyuki Ohe, Tadahiko Mashino, Shigenobu Yokota, Tadashi Kasahara, Hiroomi Tamura, Megumi Funakoshi-Tago. Alpha-tocopherol attenuates the anti-tumor activity of crizotinib against cells transformed by NPM-ALK. PLoS One. 2017 Aug 14;12(8):e0183003. doi: 10.1371/journal.pone.0183003.
  10. Yuki Uchihara, Ken-ichiro Tanaka, Teita Asano, Fumiya Tamura, Tohru Mizushima. Superoxide dismutase overexpression protects against glucocorticoid-induced depressive-like behavioral phenotypes in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 22;469(4):873-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.12.085.
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